Иммунитет, аллергия и пробиотики

История про то, как иммунитет позволяет нам оставаться собой, почему он может ошибаться, а также об эволюции человека и его вечных спутниках - «старых друзьях».

Есть такая профессия – организм защищать

В процессе эволюции живых организмов одним из важнейших рубежей стало возникновение многоклеточности. Оказалось, что если каждая клетка организма будет специализироваться на определенной функции, то организм в целом от этого выиграет. Здесь уместна аналогия с развитием человеческого общества с использованием методологии органицизма: даже в небольших кочевых племенах уже выделялись определенные роли – «лидер», «собиратель», «охотник». Разделение по ролям стало более явственным с переходом к оседлому образу жизни и дальнейшими трансформациями социума. Современное общество в рамках государства, подобно единому человеческому организму, разделено, например, на социальные роли, связанные с родом деятельности: образование, наука, вооруженные силы, управление государством, производство, сфера услуг и т.д. Каждый человек является профессионалом в своей области и выполняет свою работу лучше, чем кто-либо другой, от чего выигрывает не только человек, но и всё государство. Разумеется, это идеальный случай, в реальности все происходит несколько иначе. Иммунная система – это «вооруженные силы» организма, специализированные вещества, клетки, органы, обеспечивающие гомеостаз на протяжении жизни. Задачами иммунитета являются недопущение, распознание и удаление чужеродных веществ, частиц и клеток из организма, а также разрушение поврежденных и инфицированных клеток своего организма. Распознанные иммунной системой как нежелательные, требующие удаления/нейтрализации/уничтожения частицы и вещества называют антигенами.

Уровни иммунитета

У человека существует три уровня иммунной защиты: поверхностные покровы, врожденная иммунная система и адаптивная иммунная система.

Не погружаясь в дебри иммунологии, порядок и логика иммунного ответа построена следующим образом. Сначала антиген должен пересечь «государственную границу», то есть проникнуть сквозь первый слой защиты – поверхностные барьеры (кожа и слизистые оболочки у человека). На этом этапе «злоумышленник» встречает на своем пути механическое препятствие в виде клеток эпителия, химическое сопротивление в виде противомикробных веществ и биологическое в виде «родной» комменсальной микробиоты.

Далее антиген сталкивается с «регулярными силами правопорядка» – врожденным иммунитетом. Сигналом для его активации служат консервативные образы патогенности, распознающиеся специальными рецепторами клеток врожденного иммунитета. Образами патогенности являются фрагменты молекул и целые молекулы, нехарактерные для здорового макроорганизма, но типичные для большинства бактерий и вирусов (простые и сложные белки, ДНК, РНК, полисахариды). К клеткам, участвующим во врожденном иммунном ответе, относятся макрофаги, дендритные клетки, нейтрофилы, базофилы, эозинофилы, тучные клетки, врожденные лимфоидные клетки. Все вместе они могут мобилизовать силы в месте присутствия антигена посредством воспаления, активировать присутствующий в крови защитный комплекс белков (систему комплемента), непосредственно бороться и уничтожать чужеродные частицы, а также «составлять фоторобот» патогенов для запуска следующего уровня защиты.

Если реакции врожденного иммунитета недостаточно, то в дело вступают войска специального назначения – адаптивный иммунитет. Клеточную составляющую данного уровня защиты составляют Т- и В-лимфоциты, механизм работы которых достаточно прост: распознать врага, подобрать эффективный способ борьбы и реализовать его. В организме человека одновременно находятся миллиарды лимфоцитов с поистине огромным разнообразием всевозможных рецепторов, причем одинаковые рецепторы встречаются нечасто. Это позволяет «подобрать ключ» практически к любому патогену и запустить производство необходимых антител (иммуноглобулинов) в достаточных для нейтрализации антигена количествах. На этих естественных процессах основан процесс вакцинации, когда организм заранее находит решение для вероятной угрозы. В процессе созревания иммунные клетки «обучаются» и подвергаются селекции, воинственно настроенные по отношению к самому организму хозяина и совершенно безразличные, «пассивные» иммунные клетки уничтожаются. Терпимость клеток адаптивного иммунитета к собственному организму или безвредным антигенам называют иммунологической толерантностью. Последствиями её нарушения является появление аутоиммунных и аллергических заболеваний соответственно.

Аллергия

Аллергия – иммунная реакция гиперчувствительности I и IV типов. Иными словами, адаптивный иммунитет допускает ошибку и реагирует чрезвычайно сильно на относительно безобидный антиген (аллерген). Это происходит подобно тому, как если бы для поимки законно пребывающего в стране мигранта перекрывались бы все пути из города, возводились баррикады, вводился пропускной режим, а на улицах работали бы войска специального назначения. У человека данная ситуация в иммунитете выражается в проявлении типичных аллергических реакций – воспалении тканей с появлением дерматита, аллергического ринита, диареи и т.д. К более серьёзным, угрожающим аллергическим реакциям относят астму, ангионевротический отёк, анафилактический шок, хроническое отторжение трансплантата. В зависимости от того, какая составляющая адаптивного иммунного ответа вовлекается в патологическую реакцию, различают аллергию немедленного и замедленного типа.

Оба типа аллергии работают через два этапа: сенсибилизация и сама аллергическая реакция. На первом этапе организм впервые сталкивается с аллергеном и «ошибается» в распознании угрозы. В случае аллергии немедленного типа образуются вещества-реагины, в основном относящиеся к типу иммуноглобулинов IgE, которые закрепляются на базофилах и тучных клетках, образуя «тревожную кнопку» для реакции на раздражитель в будущем. В случае медленной аллергии вырабатываются сенсибилизированные иммунные клетки – лимфоциты, имеющие «фоторобот» аллергена и считающие его опасным.

На втором этапе при повторном взаимодействии с антигеном развивается непосредственно аллергическая реакция. При реакции немедленного типа аллерген контактирует с «тревожными» базофилами и тучными клетками, которые в ответ на воздействие выпускают ряд медиаторов воспаления. В случае реакции замедленного типа сенсибилизированные лимфоциты «отмечают место вторжения противника» и стимулируют транспорт иммунных клеток к аллергену, где происходит «настоящая бойня» – разрушение клеток, их фагоцитоз (переваривание иммунными клетками), увеличение проницаемости сосудов. Ирония в том, что реакция замедленного типа проявляется даже после удаления аллергена, так как «приказ на уничтожение уже отдан». На сегодняшний день зафиксировано большое разнообразие возможных аллергенов, включая такие распространенные факторы, как домашняя пыль, пыльца растений, плесневые грибы, лекарственные препараты, укусы насекомых или животных, пищевые продукты и многое другое, включая редкие виды аллергии (на холод, потоотделение, физическую нагрузку, яркий солнечный свет). Аллергические реакции могут возникать и исчезать в течение жизни человека по множественным, все ещё до конца не исследованным механизмам.

Гигиеническая гипотеза

Несмотря на сложности в предсказании аллергических реакций у отдельного человека, анализ данных в человеческих популяциях привел к разработке гигиенической гипотезы возникновения аллергических и аутоиммунных заболеваний. Исследователи установили обратную зависимость расстройств в работе иммунной системы от некоторых инфекционных заболеваний на протяжении второй половины XX века [1].

Рисунок 1 – Обратная связь между частотой типичных инфекционных заболеваний (А) и частотой иммунных заболеваний (В) с 1950 по 2000 г.

Прежде, чем поселиться в самостоятельно созданной техносфере, человек постоянно контактировал с природой вокруг себя. С самого момента появления на свет ребенок подвергался воздействию микробиоты матери, других членов семьи, окружающей среды. Иммунитет развивался и обучался вместе с новым человеком, сталкивался с инфекциями, патогенными микроорганизмами, паразитами, постоянно находился в напряжении. Все это позволяло выработать адекватную иммунную толерантность – наши «вооруженные силы» знали, кого стоит опасаться, а кого – нет.

С момента перехода к оседлому образу жизни человечество (и иммунитет человека) в полной мере столкнулось с инфекционными болезнями и гельминтами. Эмпирически в различных культурах сложились простые гигиенические правила, позволяющие снизить заболеваемость. ХХ век стал концом для многих инфекционных болезней благодаря массовому применению антибиотиков, вакцинации, стремительному развитию фармацевтической промышленности. Человечество стало настолько чисто и здорово, как никогда не бывало прежде. Эпидемиологический переход свершился настолько стремительно, что наш иммунитет «пребывает в растерянности» в слишком благоприятных условиях, начинает «искать врагов» среди внешних безобидных антигенов и внутри самого организма, вызывая аллергию и аутоиммунные заболевания.

В рамках гигиенической гипотезы выделяют ряд факторов, влияющих на риски возникновения аллергии. Основным «защитным» фактором, из которого проистекают остальные, является невысокий уровень экономического развития семьи или общества. Характерным признаком является проживание в сельской местности, частые контакты с животными и большие семьи. Это обеспечивает богатую изменчивую микробиоту у детей и взрослых, постоянное присутствие транзиторных микроорганизмов, что, в свою очередь, ведет к формированию адекватной иммунной толерантности. Жители больших городов лишены постоянной иммунологической нагрузки, особенно микробной. Все те микроорганизмы, включая нормальную и условно-патогенную микрофлору, а также паразитов, что сопровождали человека на протяжении последних тысяч лет, получили название «старые друзья».

Рисунок 2 – Факторы, увеличивающие и уменьшающие риск возникновения аллергии

Следует отметить, что гигиеническая гипотеза не предполагает отказа от личной гигиены. Поддержание санитарии позволяет сдерживать возникновение и распространение инфекционных заболеваний. Вред способны нанести (особенно, в детском возрасте) чрезмерные гигиенические меры, такие как тотальная дезинфекция, стерилизация продуктов питания, неконтролируемое использование антибиотиков, постоянное избегание природной среды.

Лечение

На сегодняшний день не существует надежного способа лечения аллергии, по крайней мере в контексте полного избавления от болезни. Однако существует большое количество методов симптоматической терапии, позволяющие частично или полностью избавиться от аллергических проявлений.

Самый простой способ – избегание аллергена. В случае же контакта с ним – максимальное удаление, по возможности. Кожные аллергены можно удалить механически, пищевые – приняв большую дозу энтеросорбентов, а те, что попали в кровь – заблокировать аллерген-специфичными иммуноглобулинами IgG (пока экзотический и дорогой способ). Если же аллерген попал в организм и началась аллергическая реакция, то применяются препараты, замедляющие стадии иммунного ответа или борющиеся с последствиями.

Наиболее эффективным, но трудоемким способом симптоматического лечения является аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ), также называемая десенсибилизацией [2]. Принцип лечения простыми словами можно выразить так – если организм считает аллерген ядом и опасной субстанцией, пусть научится с этим бороться и выработает иммунитет. АСИТ – строго индивидуальная процедура, а механизм действия схож с вакцинацией. Пациенту регулярно вводят увеличивающуюся дозу специально подготовленного аллергена, в результате чего у человека вырабатывается устойчивый иммунитет к аллергену, обусловленный наличием в крови блокирующих антител IgG. Данные антитела успевают нейтрализовать большинство «вторженцев» до того, как будет нажато слишком много «тревожных кнопок». Данный метод зачастую позволяет либо снизить потребность в лекарственных препаратах, либо полностью отказаться от них. Однако, свойством иммунитета является и то, что он через некоторое время «демилитаризуется», то есть концентрация аллерген-специфических IgG неуклонно падает (защита длится до нескольких лет). В таком случае возможно повторение АСИТ по сокращенной программе. Все процедуры по иммунотерапии проводятся только под контролем врача!

Старые друзья

Развиваясь, человек жил (и живет) бок о бок с огромным количеством живых существ. На кого-то он охотился, кто-то охотился на него, кто-то кого-то использовал и т.д. Микроорганизмы приспособились к жизни с людьми в основном двумя способами – паразитизмом и непаразитическими формами симбиоза. Здесь и далее под понятием «симбиоз», «симбионт» подразумеваются формы взаимоотношения между организмами по типу «хорошо обоим» (мутуализм) и «хорошо одному, безразлично другому» (комменсализм). Исторически паразиты избрали тактику стремительного штурма – проникнуть, обмануть врожденный иммунитет и успеть размножиться, «обогнать» адаптивный иммунитет. Организмы-симбионты пошли по пути дипломатии и сумели «договориться» с иммунной системой человека. Им пришлось умерить свои аппетиты, научиться выделять противовоспалительные (иммуноподавляющие) вещества и даже маскировать антигены, чтобы иммунитет не реагировал на них. Причем сегодня классические паразиты, гельминты, начинают рассматриваться с точки зрения симбионтов, так как обладают огромным потенциалом в сдерживании аутоиммунных заболеваний [3].

За миллионы лет совместной с симбионтами эволюции у человека выработалась периферическая иммуннологическая толерантность к антигенам организмов-симбионтов, а заодно с ними и к пище, пыли, пыльце, другим аллергенам и собственному организму. Развитие адекватной иммунной толерантности является одним из самых значимых факторов, снижающих риск возникновения аллергии [4]. Формирование иммунной толерантности активно происходит в младенчестве и завершается с наступлением младшего школьного возраста.

Пробиотики являются наиболее изученной и безопасной группой «старых друзей». Иммунитет человека всегда должен находиться в некотором напряжении, иначе «вооруженные силы» организма начнут искать противников там, где их нет. В настоящее время активно изучается вопрос влияния тех или иных штаммов, видов микроорганизмов, других факторов на развитие аллергических заболеваний.

Пробиотики и аллергия

Микробиота человека все еще интенсивно изучается, поэтому механизм влияния пробиотиков на аллергические заболевания неизвестен. Выделяют несколько потенциальных факторов положительного влияния пробиотических микроорганизмов. Некоторые исследования демонстрируют положительное влияние пробиотиков на баланс Th1/Th2 иммунного ответа [5]. Т-хелперы 1 (Th2) выделяют IL-2, γ-интерферон, стимулируют клеточный иммунитет против внутриклеточных бактерий, противовирусную, противоопухолевую, трансплантационную защиту. Т-хелперы 2 (Th2) выделяют IL-4,5,6,10,12, стимулируют гуморальный иммунитет, синтез антител (особенно IgE), защиту от внеклеточных бактерий и токсинов. Между Th1и Th2 существует антагонизм, то есть при активации одного типа иммунитета ослабляется другой. В итоге преобладает T-клеточный (Th1 -> T-киллеры) либо В-клеточный (Th2 -> В-лимфоциты -> антитела). Согласно теории регуляции иммунитета, превышение активности Th2 вызывает гиперсенсибилизацию 1 типа (то есть аллергию). Пробиотики (даже в инактивированном виде) усиливают клеточный иммунитет Th1, ослабляют гипервыработку IgE и, соответственно, смягчают аллергические реакции немедленного типа.

Симбиотическая микрофлора кишечника, а также других слизистых и кожи способна уменьшать аллергическую нагрузку за счет ферментации антигенов. Здоровый микробиом является ключевым фактором защиты от «синдрома раздраженного кишечника», при котором увеличивается проницаемость кишечника и растет количество единовременно попавших в кровь пищевых аллергенов, провоцирующих реакцию. Клетки пробиотиков и метабиотики в особенности способны смягчать аллергические реакции путем конкурирования с «сильными» антигенами. Применение пробиотиков и метабиотиков является неспецифической десенсибилизацией, подобно вакцинации широкого спектра действия.

К сожалению, большая часть связей между конкретными видами и родами симбиотической микрофлоры остается неизвестна, а известные взаимодействия зачастую показывают неоднозначные результаты. Так, некоторые бактерии могут увеличивать риск возникновения одних видов аллергии и уменьшать риски других.

Согласно гигиенической гипотезе, разнообразная микробиота является защитным фактором при оценке риска аллергических заболеваний. Соответственно, многоштаммовые и, особенно, многовидовые пробиотические добавки способны дать «здоровую» нагрузку на иммунитет. Более того, использование метабиотиков со структурными компонентами бактерий в некоторых случаях является более предпочтительным, чем препаратов с живыми бактериями [7–11].

Заключение

Современная наука установила механизмы протекания аллергических реакций, но причины их возникновения станут полностью известны ещё не скоро. Сейчас же уже прослеживается явная взаимосвязь между нашей внутренней экосистемой, «старыми друзьями» и здоровьем. И современной биотехнологии под силу сохранить этот хрупкий баланс.